29 Eylül 1864’te İspanya’nın Bilbao şehrinde doğdu. Yazar, şair, filozof ve “98 Kuşağı”nın ana temsilcilerinden biriydi. Ailesi, Meksika’da küçük bir servet kazanmayı başaran bir tüccar olan baba Félix de Unamuno, Miguel beş yaşındayken ölür ve bu ölüm Miguel’i hayatı boyunca fazlasıyla etkiler. 1891 yılında Salamanca Üniversitesi’nde, Eski Yunan Dili Kürsüsü’nde, profesör olmuştur. Salamanca Üniversitesi’nde Yunan dili ve edebiyatı profesörü olduktan sonra 1901-1914 arasında aynı üniversitenin rektörlüğünü de yapmıştır.
Doktorasından sonra Bilbao’ya döndü ve 1884’te bir okulda Latince ve Psikoloji profesörü olarak hizmet etmeye başladı. Bask dilinde, yabancı unsur ve başka bir özel nitelik olan Guernica adlı bir makale yayınladı. Böylece çeşitli ulusal gazetelerle iş birliği yaptı. 1888’de İspanya’nın farklı şehirlerinde, enstitülerde ve üniversitelerde bazı başkanlara muhalefetleri hakkında sunumlar yaptı. 1891’de çocukluğundan beri aşkı olan kadınla, Concha Lizárraga ile evlendi.
Bu süre zarfında, Bilbao Sosyalist Derneği’ne (1894’ten 1897’ye) girdi. Ayrıca İspanyol ve Amerikan basınında çok sayıda makale yayınladı. Oğlu Raimundo’nun acımasız hastalığı nedeniyle büyük bir depresyon yaşadığı için 1897’de partiyi terk edip din üzerine yoğunlaştı. 1901’den, 1936’da işten çıkarılmasına kadar Franco’nun emriyle rektör olarak atandığı Salamanca Üniversitesi’nde Yunan Dili ve Edebiyatı başkanlığını yürüttü.
Kral ve diktatör Primo de Rivera’ya sürekli saldırıları nedeniyle, birkaç kez görevden alındı ve 1924’te Fuerteventura’ya sürüldü. Aylar sonra affedildi, ancak gönüllü olarak kendini Fransa’ya sürmeye karar verdi. Önce Paris’e, ardından Hendaye’ye… Primo de Rivera rejiminin düştüğü 1930’a kadar orada kaldı ve Salamanca’ya döndüğünde muazzam bir şekilde karşılandı.
Miguel de Unamuno, Salamanca tarafından 1931-1933 yılları arasında parlamentoda milletvekili olarak görev yaptı ve İspanyol Dili Tarihi profesörü olarak üniversiteye geri döndü. Roman, öykü, şiir, deneme ve oyun türünde eserler veren Unamuno, 31 Aralık günü ev hapsindeyken öldü.